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がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン(2010年版)

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3章 推 奨
2 オピオイドによる副作用
1
嘔気・嘔吐
オピオイドが投与された患者において、嘔気・嘔吐が発現した時に有効な治療は何か?
関連する臨床疑問
25
オピオイドが投与され、嘔気・嘔吐が発現した患者に対して、行うべき評価は何か?
26
オピオイドが投与され、嘔気・嘔吐が発現した患者に対して、制吐薬は、プラセボに比較して嘔気・嘔吐を改善するか?
27
オピオイドが投与され、嘔気・嘔吐が発現した患者に対して、オピオイドの変更(オピオイドローテーション)は、変更しないことに比較して嘔気・嘔吐を改善するか?
28
オピオイドが投与され、嘔気・嘔吐が発現した患者に対して、オピオイドの投与経路の変更は、変更しないことに比較して嘔気・嘔吐を改善するか?

25
嘔気・嘔吐を発現する他の要因を鑑別し、治療を検討する。
26
オピオイドが投与され、嘔気・嘔吐が発現した患者に対して、想定される機序から制吐薬を選択し、投与する。1C( 強い推奨、とても低いエビデンスレベル)
27
オピオイドが投与され、嘔気・嘔吐が発現した患者に対して、オピオイドを変更する。1B(強い推奨、低いエビデンスレベル)
28
オピオイドが投与され、嘔気・嘔吐が発現した患者に対して、オピオイドの経口投与を持続静注・持続皮下注に変更する。 2C(弱い推奨、とても低いエビデンスレベル) 
●フローチャート 
フローチャート
嘔気・嘔吐の原因を評価し、原因に応じた対応を行う。オピオイドによる嘔気・嘔吐の場合は、想定される主な機序により第一選択の制吐薬として、ドパミン受容体拮抗薬、消化管蠕動亢進薬、または抗ヒスタミン薬のいずれかをオピオイドと併用する。第一選択の制吐薬が無効であった場合には、オピオイドは継続し、第一選択の制吐薬を2種類併用するか、または第二選択の制吐薬として、非定型抗精神病薬、フェノチアジン系抗精神病薬、またはセロトニン拮抗薬のいずれかを使用する。あるいはオピオイドローテーション、または、オピオイドの投与経路の変更(必要に応じて制吐薬を併用)を検討する。効果が不十分な場合、神経ブロックなどによりオピオイドを減量・中止できるか検討する。
臨床疑問25
オピオイドが投与され、嘔気・嘔吐が発現した患者に対して、行うべき評価は何か?
推 奨
嘔気・嘔吐を発現する他の要因を鑑別し、治療を検討する。
 がん患者の嘔気・嘔吐の原因としてオピオイド以外に、薬物(ジギタリス・抗菌薬・鉄剤・抗がん剤など)、消化器疾患(胃潰瘍、消化管閉塞、便秘など)、電解質異常(高カルシウム血症、低ナトリウム血症など)、感染症、高血糖、中枢神経系の病変(脳転移、がん性髄膜炎など)、放射線治療などがある。これらの原因には治療可能なものもあるため、オピオイドによる嘔気・嘔吐と判断する前に治療可能な原因を評価し、治療を検討する。
 具体的には、投与薬物を確認し、嘔気の発現や増悪との時間関係を検討する。また、腹部所見や神経所見など理学所見をとり、血液検査(補正カルシウム値1を含む)、腹部単純X線写真、頭部画像検査を検討することにより、主要な嘔気・嘔吐の原因を鑑別することができる。
 オピオイドが原因と考えられる場合は、初回投与や増量の直後では数日間で耐性ができることが多いため可能であれば経過をみる。鎮痛効果が十分であればオピオイドを徐々に減量し、鎮痛効果が不十分であれば非オピオイド鎮痛薬・神経ブロック2・放射線治療など他の鎮痛手段を加えてオピオイドを減量できるかを検討する。モルヒネが投与されている場合、腎機能障害が生じるとモルヒネの投与量は同一でもモルヒネの代謝産物が蓄積することにより嘔気・嘔吐を発現することがある。
1:補正カルシウム値=カルシウム値+(4.0 −アルブミン値)。がん患者ではアルブミンが低下していることが多いため注意する。
2:神経ブロック
局所麻酔薬や神経破壊薬、熱などにより神経の伝達機能を一時的・永久的に遮断することによって、または、オピオイドなど鎮痛薬の硬膜外腔・クモ膜下腔への投与によって鎮痛効果を得る手段。
(注釈)狭義の神経ブロックは一般的に前者をさし、後者とあわせたものを麻酔科的鎮痛(anesthesiological procedure)と呼ぶことがあるが、本ガイドラインでは、簡便に、両方を合わせて「神経ブロック」と呼ぶ。
既存のガイドラインとの整合性
 NCCNのガイドラインでは、嘔気がみられた場合、オピオイド以外の嘔気の原因(便秘、中枢神経系の病変、化学療法、放射線治療、高カルシウム血症など)を除外することを推奨している。
 EAPCのガイドライン(2001b)では、痛みが緩和されている患者において、モルヒネによる副作用が問題となっている場合は、モルヒネ投与量を減量することで、これらの副作用を軽減できる可能性があるとしている。
 また、中枢神経系の病変、代謝性障害(高カルシウム血症など)、敗血症、消化管閉塞、薬物(抗菌薬、NSAIDs、化学療法)、放射線治療の可能性を評価し、代謝性疾患(高カルシウム血症など)、脱水、敗血症は治療し、必要性がなく副作用を生じているかもしれない薬物は中止するべきとしている。
 ESMOのガイドラインでは、神経ブロックや放射線治療、他の鎮痛薬を併用することでオピオイド投与量を減らし嘔気を改善できることがあるとしている。
臨床疑問26
オピオイドが投与され、嘔気・嘔吐が発現した患者に対して、制吐薬は、プラセボに比較して嘔気・嘔吐を改善するか?
推 奨
オピオイドが投与され、嘔気・嘔吐が発現した患者に対して、制吐薬は、嘔気・嘔吐を改善する。
オピオイドが投与され、嘔気・嘔吐が発現した患者に対して、想定される機序から制吐薬を選択し、投与する。1C(強い推奨、とても低いエビデンスレベル)
 本臨床疑問に関して3件の系統的レビューがあるが(Glareら1)、Naeimら2)、McNicolら3))、質の高い臨床研究はほとんどないとしている。
1)想定される機序に応じた制吐薬の使用
 想定される機序により制吐薬を使用することの有用性を検討した研究として、3つの前後比較研究がある。Bentleyら4)は、緩和ケア病棟に入院している37例のがん患者に対して、想定される病態に応じて制吐薬を投与したところ、嘔気は82%、嘔吐は84%に臨床的な改善がみられた。Lichterら(1993)5)は、87例(100症例)の終末期がん患者に対して、想定される病態に応じた嘔気・嘔吐の治療を行ったところ、48時間以内に93%の患者において嘔気・嘔吐が臨床的に改善した。  Stephensonら6)は、緩和ケア病棟に入院している61例のがん患者に対して病態に応じた嘔気・嘔吐の治療を行った。原因は、消化管運動の低下(44%)、オピオイドを含む薬物などによる化学受容体の刺激(33%)などであり、1週間以内に嘔気の56%、嘔吐の89%がコントロールされた。
2)第一選択の制吐薬
 オピオイドによる嘔気・嘔吐に関する質の高い臨床研究はない。
(1)ドパミン受容体拮抗薬(ハロペリドール、プロクロルペラジンなど)
 オピオイドによる嘔気・嘔吐に限定した報告はない。ハロペリドールについては、オピオイドによる嘔気には限定されていないが、Critchleyら7)による系統的レビューでは、消化管閉塞、モルヒネの硬膜外投与、原因がわからないがん患者の嘔気・嘔吐に対して有効である可能性があると結論されている。
(2)消化管蠕動亢進薬(メトクロプラミド、ドンペリドン)
 オピオイドによる嘔気・嘔吐に限定した報告はない。Brueraら8)による、持続的な嘔気を訴える26例のがん患者を対象とした無作為化比較試験では、プラセボに比較して徐放性メトクロプラミドが嘔気VAS1を有意に低下させた(治療前後のVAS:17 vs 12,p=0.04)。
(3) 抗ヒスタミン薬(ジフェンヒドラミン/ジプロフィリン、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ヒドロキシジンなど)
 オピオイドによる嘔気・嘔吐に限定した報告はない。嘔気を対象とした前後比較研究ではcyclizine やクロルフェニラミンマイレン酸塩が使用されている(Moritaら)。
3)第二選択の制吐薬
 第一選択の制吐薬が無効である場合に、制吐薬として使用されている薬剤は、非定型抗精神病薬(オランザピン、リスペリドン)、フェノチアジン系抗精神病薬(クロルプロマジンなど)、セロトニン拮抗薬などである。これらの薬剤に関する質の高い臨床研究はほとんどない。
 Hardyら9)による、オピオイド投与を受けている終末期がん患者で嘔気・嘔吐を訴えている92例を対象に、オンダンセトロン24mg、メトクロプラミド30mg、プラセボを用いた無作為化比較試験では、プラセボ群、オンダンセトロン群、メトクロプラミド群でそれぞれ33%、48%、52%で24時間以内に嘔吐が完全に消失したが、群間差はなかった。
 また、難治性嘔気に対する少数例の記述的研究で、オランザピンやリスペリドンなどの非定型抗精神病薬の有用性が示唆されている。Passikら10)はオピオイドを使用している15例のがん患者を対象として、オランザピン2.5、5、10mgをそれぞれ2日間ずつ投与したところ、すべての用量において投与前と比較して嘔気の改善を認めた。Okamotoらによる後向き研究では、オピオイドによる嘔気・嘔吐を訴えるがん患者20例に対してリスペリドン1mg/日を使用し、50%で嘔気、64%で嘔吐が消失した。Eisenchlasら11)の前向き研究では、がん患者の難治性嘔気70例(オピオイドによる嘔気2例)に対してレボメプロマジン3〜25mg/日(中央値6mg)皮下投与し2日後には嘔気NRS2 の中央値が8から1に低下し、86%でNRS6以上の嘔気の改善、92%で嘔吐が消失した。主な副作用としては、中央値2/10の鎮静がみられた。
**
 以上より、オピオイドによる嘔気・嘔吐に対して制吐薬の効果があることを示す質の高い知見はほとんどないが、臨床経験から、オピオイドの投与を受け嘔気・嘔吐を生じた患者に対して制吐薬を投与することは、嘔気・嘔吐を改善することに有用な可能性があると考えられる。
 したがって、本ガイドラインでは、専門家の合意から、オピオイドの投与を受け嘔気・嘔吐を生じた患者に対して、想定される主な機序から制吐薬を選択し投与することを推奨する。
 制吐薬としては、使用経験が豊富なドパミン受容体拮抗薬、消化管蠕動亢進薬、または、抗ヒスタミン薬を第一選択とする。選択の目安として、持続的な嘔気・嘔吐にはドパミン受容体拮抗薬、食後の嘔気・嘔吐には消化管蠕動亢進薬、動作時の嘔気・嘔吐には抗ヒスタミン薬を使用する。第一選択の制吐薬が無効であった場合には、第一選択の制吐薬を2種類併用するか、または、第二選択の制吐薬として、非定型抗精神病薬、フェノチアジン系抗精神病薬、またはセロトニン拮抗薬のいずれかを使用する。
1:VAS(visual analogue scale)
100mmの線の左端を「痛みなし」、右端を「最悪の痛み」とした場合、患者の痛みの程度を表すところに印を付けてもらうもの。P26 参照。
2:NRS(numerical rating scale)
痛みを0から10の11段階に分け、痛みが全くないのを0、考えられるなかで最悪の痛みを10として、痛みの点数を問うもの。P26 参照。
既存のガイドラインとの整合性
 NCCNのガイドラインでは、第一選択薬として、プロクロルペラジン10mg の6時間毎の投与、ハロペリドール0.5〜1mgの6〜8時間毎の投与、または、メトクロプラミド10〜20mg の6〜8時間毎の投与を推奨している。第二選択薬として、セロトニン拮抗薬を1週間定時内服としその後頓用とすることを推奨している。
 EAPCのガイドライン(2001b)では、メトクロプラミド、ハロペリドール、プロクロルペラジン、ジメンヒドリナート、フェノチアジン、経皮スコポラミン、シサプリド、セロトニン拮抗薬などが並列で推奨されており、優劣を判断する研究はないとしている。
臨床疑問27
オピオイドが投与され、嘔気・嘔吐が発現した患者に対して、オピオイドの変更(オピオイドローテーション)は、変更しないことに比較して嘔気・嘔吐を改善するか?
推 奨
オピオイドが投与され、嘔気・嘔吐が発現した患者に対して、オピオイドの変更は、嘔気・嘔吐を改善する。
オピオイドが投与され、嘔気・嘔吐が発現した患者に対して、オピオイドを変更する。1B(強い推奨、低いエビデンスレベル)
 本臨床疑問に関する臨床研究としては、系統的レビューが2件ある。無作為化比較試験はなく、前後比較研究が3件である。
 Quigeyら12)による系統的レビューでは、痛みのある患者に対するオピオイドの変更の有効性について52件の文献をレビューし、オピオイドを変更することは疼痛緩和とオピオイドによる副作用を軽減するために有効な手段であると結論づけている。
 Mercadanteら13)による系統的レビューでは、31件の文献を検討し、1種類のオピオイドで疼痛緩和が不十分な患者に対してオピオイドの変更を行うことで50%以上の患者において臨床的な改善が認められ、オピオイドの変更は70〜80%の患者の疼痛緩和と副作用のバランスを改善するかもしれないと結論づけた。
 Ashbyら14)による、オピオイドのため耐えられない副作用(嘔気・嘔吐、眠気、せん妄)を生じているがん患者49例を対象とし、オピオイドの変更を行った前後比較研究では、制吐薬も併用しながら嘔気・嘔吐が軽減したか、あるいは、制吐薬を必要とせず嘔気・嘔吐が消失したものが68%(19例中13例)であった。モルヒネからフェンタニルへ変更した場合は73%(11例中8例)、オキシコドンからフェンタニルへ変更した場合は100%(2例中2例)、モルヒネからオキシコドンへ変更した場合は60%(5例中3例)で嘔気・嘔吐が臨床的に改善もしくは消失した。
 Narabayashiら15)による、経口モルヒネで疼痛緩和が不十分もしくは副作用により継続が困難な27例のがん患者を対象とし、オキシコドンへの変更を行った前後比較試験では、嘔気を認めた13例、嘔吐を認めた5例の全例で嘔気・嘔吐が消失した(2.3 → 0.4、2.2 → 0.2、4段階)。
**
 以上より、いずれも質の高いエビデンスではないが、オピオイドが投与され嘔気・嘔吐が発現した患者に対して、オピオイドの変更は、嘔気・嘔吐を改善する可能性があると考えられる。
 したがって、本ガイドラインでは、オピオイドが投与され嘔気・嘔吐が発現した患者に対して、オピオイドを変更することを推奨する。オピオイドは、モルヒネからオキシコドンまたはフェンタニルに、あるいは、オキシコドンからフェンタニルに変更する。
既存のガイドラインとの整合性
 NCCN、EAPC(2001b)、ESMOのそれぞれのガイドラインにおいて、オピオイドの減量、制吐薬の併用などを行っても嘔気が続く場合は、嘔気の原因と程度を再評価し、オピオイドを変更することで鎮痛効果を維持しながら副作用を減らすことができる可能性があるとして推奨している。
臨床疑問28
オピオイドが投与され、嘔気・嘔吐が発現した患者に対して、オピオイドの投与経路の変更は、変更しないことに比較して嘔気・嘔吐を改善するか?
推 奨
オピオイドが投与され、嘔気・嘔吐が発現した患者に対して、オピオイドの投与経路の変更は、嘔気・嘔吐を改善する可能性がある。
オピオイドが投与され、嘔気・嘔吐が発現した患者に対して、オピオイドの経口投与を持続静注・持続皮下注に変更する。2C(弱い推奨、とても低いエビデンスレベル)
 本臨床疑問に関する臨床研究としては、無作為化比較試験はなく、前後比較研究が2件ある。
 Entingら16)による前後比較研究では、オピオイドによる疼痛緩和が不十分な100例の患者を対象とし、オピオイドを静脈内投与・皮下投与に変更(主な変更は、経口モルヒネを静脈内投与・皮下投与、フェンタニル貼付剤をフェンタニルかモルヒネの静脈内投与・皮下投与)したところ、痛みの改善とあわせて、66%(23例中20例)で嘔気・嘔吐の臨床的な改善もしくは消失が認められた。新たに副作用が出現したのは12名であったが、重篤な副作用は認めなかった。
**
 以上より、限られた知見であるが、オピオイドが投与され嘔気・嘔吐が発現した患者に対して、オピオイドの投与経路の変更は、嘔気・嘔吐を改善する可能性があると考えられる。
 本ガイドラインでは、専門家の合意から、オピオイドが投与され嘔気・嘔吐が発現した患者に対して、経口投与を持続静注・持続皮下注に変更することを推奨する。
既存のガイドラインとの整合性
 EAPCのガイドライン(2001b)では、経口モルヒネから皮下投与に変えることで嘔気・嘔吐が改善することがあるとしている。
 ESMOのガイドラインでは、投与経路の変更で同様の鎮痛効果を保ちながら嘔気・嘔吐を軽減できる可能性があるとしている。
(浜野 淳)
献】
臨床疑問26
1)
Glare P, Pereira G, Kristjanson LJ, et al. Systematic review of the efficacy of antiemetics in the treatment of nausea in patients with far-advanced cancer. Support Care Cancer 2004; 12: 432-40
2)
Naeim A, Dy SM, Lorenz KA, et al. Evidence-based recommendations for cancer nausea and vomiting. J Clin Oncol 2008; 26: 3903-10
3)
McNicol E, Horowicz-Mehler N, Fisk RA, et al. Management of opioid side effects in cancer-related and chronic noncancerpain: a systematic review. J Pain 2003; 4: 231-56
4)
Bentley A, Boyd K. Use of clinical pictures in the management of nausea and vomiting: a prospective audit. Palliat Med 2001; 15: 247-53
5)
Lichter I. Results of antiemetic management in terminal illness. J Palliat Care 1993; 9(2): 19-21
6)
Stephenson J, Davies A. An assessment of aetiology-based guidelines for the management of nausea and vomiting in patients with advanced cancer. Support Care Cancer 2006; 14: 348-53
7)
Critchley P, Plach N, Grantham M, et al. Efficacy of haloperidol in the treatment of nausea and vomiting in the palliative patient: a systematic review. J Pain Symptom Manage 2001; 22: 631-4
8)
Bruera E, Belzile M, Neumann C, et al. A double-blind, crossover study of controlled-release metoclopramide and placebo for the chronic nausea and dyspepsia of advanced cancer. J Pain Symptom Manage 2000; 19: 427-35
9)
Hardy J, Daly S, McQuade B, et al. A double-blind, randomised, parallel group, multinational, multicentre study comparing a single dose of ondansetron 24 mg p.o. with placebo and metoclopramide 10mg t.d.s. p.o. in the treatment of opioid-induced nausea and emesis in cancer patients Support Care Cancer 2002; 10: 231-6
10)
Passik SD, Lundberg J, Kirsh KL, et al. A pilot exploration of the antiemetic activity of olanzapine for the relief of nausea in patients with advanced cancer and pain. J Pain Symptom Manage 2002; 23: 526-32
11)
Eisenchlas JH, Garrigue N, Junin M, De Simone GG. Low-dose levomepromazine in refractory emesis in advanced cancer patients: an open-label study. Palliat Med 2005; 19: 71-5
臨床疑問27
12)
Quigley C. Opioid switching to improve pain relief and drug tolerability. Cochrane Database Syst Rev 2004(3): CD004847
13)
Mercadante S, Bruera E. Opioid switching: a systematic and critical review. Cancer Treat Rev 2006; 32: 304-15
14)
Ashby MA. Opioid substitution to reduce adverse effects in cancer pain management. Med J Aust 1999; 170: 68-71
15)
Narabayashi M, Saijo Y, Takenoshita S, et al. Opioid rotation from oral morphine to oral oxycodone in cancer patients with intolerable adverse effects: an open-label trial.Jpn J Clin Oncol 2008; 38: 296-304
臨床疑問28
16)
Enting RH, Oldenmenger WH, van der Rijt CC, et al. A prospective study evaluating the response of patients with unrelieved cancer pain to parenteral opioids. Cancer 2002; 94: 3049-56
【参考文献】
臨床疑問26
17)
Lichter I. Which antiemetic? J Palliat Care 1993; 9: 42-50
18)
Morita T, Tei Y, Shishido H, Inoue S. Chlorpheniramine maleate as an alternative to antiemetic cyclizine. J Pain Symptom Manage 2004; 27: 388-9
19)
Okamoto Y, Tsuneto S, Matsuda Y, et al. A retrospective chart review of the antiemetic effectiveness of risperidone in refractory opioid-induced nausea and vomiting in advanced cancer patients. J Pain Symptom Manage 2007; 34: 217-22
20)
Khojainova N, Santiago-Palma J, Kornick C, et al. Olanzapine in the management of cancer pain. J Pain Symptom Manage 2002; 23: 346-50
21)
Mystakidou K, Befon S, Liossi C, Vlachos L. Comparison of the efficacy and safety of tropisetron, metoclopramide, and chlorpromazine in the treatment of emesis associated with far advanced cancer. Cancer 1998; 83: 1214-23

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