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がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン(2010年版)

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3章 推 奨
1 共通する疼痛治療
2
非オピオイド鎮痛薬で十分な鎮痛効果が得られない、または、中等度以上の痛みのあるがん患者
非オピオイド鎮痛薬で十分な鎮痛効果が得られない、または、中等度以上の痛みのあるがん患者に対して、有効な治療は何か?
関連する臨床疑問
6
非オピオイド鎮痛薬で十分な鎮痛効果が得られない、または、中等度以上の痛みのあるがん患者に対して、行うべき評価は何か?
7
非オピオイド鎮痛薬で十分な鎮痛効果が得られない、または、中等度以上の痛みのあるがん患者に対して、オピオイドは、プラセボに比較して痛みを緩和するか?
8
非オピオイド鎮痛薬で十分な鎮痛効果が得られない、または、中等度以上の痛みのあるがん患者に対して、あるオピオイドは、他のオピオイドに比較して痛みを緩和するか、副作用が少ないか?
9
オピオイドの製剤や投与方法により、鎮痛効果や副作用に差があるか?
9-1
モルヒネの速放性製剤は、徐放性製剤に比較して、痛みを緩和するか、副作用が少ないか?
9-2
モルヒネのある徐放性製剤は、他の徐放性製剤に比較して、痛みを緩和するか、副作用が少ないか?
9-3
モルヒネの24時間徐放性製剤の朝1回投与は、夜1回投与に比較して、痛みを緩和するか、副作用が少ないか?
10
オピオイドを開始する時に、制吐薬を投与することは、投与しないことに比較して嘔気・嘔吐を減少させるか?
11
オピオイドを開始する時に、下剤を投与することは、投与しないことに比較して便秘を減少させるか?
12
非オピオイド鎮痛薬で十分な鎮痛効果が得られないがん患者に対して、非オピオイド鎮痛薬を中止せずにオピオイドを開始することは、非オピオイド鎮痛薬を中止してオピオイドを開始することに比較して痛みを緩和するか?

6
痛みの原因の評価と痛みの評価を行う。
7
非オピオイド鎮痛薬で十分な鎮痛効果が得られない、または、中等度以上の痛みのあるがん患者に対して、オピオイドを使用する。1B(強い推奨、低いエビデンスレベル)
8
患者の状態(可能な投与経路、合併症、併存症状、痛みの強さなど)から、個々の患者に合わせたオピオイドを選択する。1B(強い推奨、低いエビデンスレベル)
9-1
中等度以下かつ安定している痛みでは、モルヒネの徐放性製剤と速放性製剤のいずれを使用してもよい。ただし、痛みが高度または不安定な場合には速放性製剤や持続注射を用いる。2B(弱い推奨、低いエビデンスレベル)
9-2
モルヒネ徐放性製剤はいずれのものを使用してもよい。1A(強い推奨、高いエビデンスレベル)
9-3
モルヒネの24時間徐放性製剤は朝、夜のいずれに投与してもよい。1B(強い推奨、低いエビデンスレベル)
10
オピオイドを開始する時は、嘔気・嘔吐について十分な観察を行い、嘔気時として制吐薬をいつでも使用できる状況にしておき、嘔気・嘔吐が継続する場合は数日間定期的に投与する。患者の状態によっては、オピオイドの開始と同時に制吐薬を定期的に投与してもよい。1C(強い推奨、とても低いエビデンスレベル)
11
オピオイドを開始する時は、患者の排便状態について十分な観察を行い、水分摂取・食事指導や下剤の投与など便秘を生じないような対応を行う。1C(強い推奨、とても低いエビデンスレベル)
12
非オピオイド鎮痛薬で十分な鎮痛効果が得られない患者の痛みに対してオピオイドを開始する時には、非オピオイド鎮痛薬と併用する。2B(弱い推奨、低いエビデンスレベル)
●フローチャート 
フローチャート
痛みの原因の評価と痛みの評価を行い、原因に応じた対応を行う。疼痛治療としては、オピオイドを開始する。オピオイドは、可能な投与経路、合併症、併存症状、痛みの強さなど患者の状態に応じて、コデイン、モルヒネ、オキシコドン、フェンタニルのいずれかを使用する。痛みが強度で不安定な場合は経口速放性製剤や持続静注・持続皮下注によるオピオイドを使用する。オピオイドの開始に伴って生じる可能性のある嘔気・嘔吐および便秘の対策を検討する。
臨床疑問6
非オピオイド鎮痛薬で十分な鎮痛効果が得られない、または、中等度以上の痛みのあるがん患者に対して、行うべき評価は何か?
推 奨
痛みの原因の評価と痛みの評価を行う(P24,Ⅱ-2 痛みの包括的評価の項参照)。
1)痛みの原因を身体所見や画像検査から評価する
 がんによる痛みでは鎮痛薬の投与などの痛みに対する治療とともに、外科治療、化学療法、放射線治療などの腫瘍そのものに対する治療を検討する。がん治療による痛み(術後痛症候群、化学療法後神経障害性疼痛など)やがん・がん治療と直接関連のない痛み(脊柱管狭窄症、帯状疱疹など)では原因に応じた治療を行う。痛みがオンコロジーエマージェンシー(脊髄圧迫症候群、骨折・切迫骨折、感染症、消化管の閉塞・穿孔・出血など)の症状であることがあるので、痛みの対応のみでなく、痛みを生じている病態の把握と原因への対応を行う。特殊な疼痛症候群(神経障害性疼痛、骨転移痛、上腹部の内臓痛、胸部痛、会陰部の痛み、消化管閉塞など)の場合にはそれぞれの対応を検討する(P184,Ⅲ-4 各項を参照)。
2)痛みの評価を行う
 痛みの日常生活への影響、痛みのパターン(持続痛か突出痛か)、痛みの強さ、痛みの部位、痛みの経過、痛みの性状、痛みの増悪因子と軽快因子、現在行っている治療の反応、および、レスキュー・ドーズの鎮痛効果と副作用について評価する。
 この他に、特に、オピオイドの選択のために、鎮痛薬の投与が可能な経路、合併症(特に腎機能障害)、併存症状(特に便秘、呼吸困難)などについて評価する。
臨床疑問7
非オピオイド鎮痛薬で十分な鎮痛効果が得られない、または、中等度以上の痛みのあるがん患者に対して、オピオイドは、プラセボに比較して痛みを緩和するか?
推 奨
非オピオイド鎮痛薬で十分な鎮痛効果が得られない、または、中等度以上の痛みのあるがん患者に対して、オピオイドは、痛みを緩和する。
非オピオイド鎮痛薬で十分な鎮痛効果が得られない、または、中等度以上の痛みのあるがん患者に対して、オピオイドを使用する。1B(強い推奨、低いエビデンスレベル)
1)弱オピオイドを使用し効果が不十分であれば強オピオイドへ変更する方法
 非オピオイド鎮痛薬で十分な鎮痛効果が得られない、または、中等度以上のがん疼痛をもった患者に対して、WHO方式がん疼痛治療法では、弱オピオイドを使用し、効果が不十分であれば強オピオイドへ変更する方法を推奨しており、複数の観察研究で有効性が示唆されている(P31,Ⅱ-3 WHO方式がん疼痛治療法の項参照)。
 したがって、非オピオイド鎮痛薬で十分な鎮痛効果が得られない、または、中等度以上のがん疼痛のある患者に対して、弱オピオイドを使用し鎮痛効果が不十分であれば強オピオイドへ変更する方法は、安全で有効であると考えられる。
2)強オピオイドを最初から投与する方法
 一方、がん疼痛の患者に対して強オピオイドを最初から投与する方法の有効性を検討した臨床研究として、2つの無作為化比較試験がある。
 Marinangeliら1)による無作為化比較試験では、VAS(0〜10)で6までのがん疼痛のある患者100例を対象に、非オピオイド鎮痛薬と弱オピオイドを最初に投与し効果が不十分であれば強オピオイドを投与する治療と、強オピオイドを最初から投与する治療とを比較したところ、強オピオイドを最初から使用した群で1週間後の痛みのVASはより改善した(治療後変化値:−2.6 vs −1.9,p=0.041)。嘔気は強オピオイドを最初から使用した群で多かったが(437回 vs 315回,p=0.0001)、嘔吐、便秘、せん妄について有意差はなかった。いずれの群でも重篤な副作用は生じなかった。
 Maltoniら2)による無作為化比較試験では、非オピオイド鎮痛薬で十分な鎮痛効果が得られない中等度の痛みのあるがん患者54 例を対象に、弱オピオイドを最初に投与し効果が不十分であれば強オピオイドを投与する治療と、強オピオイドを最初から投与する治療を比較したところ、強オピオイドを最初から使用した群で、観察した42日間で痛みのNRSの最大が5点以上になる日の割合は有意に少なく(29% vs 23%,p<0.001)、7点以上になる割合も有意に少なかった(11% vs 8.6%,p=0.023)。しかし、重度の食欲不振、便秘の頻度はいずれも強オピオイドを最初から投与した群に多かった(7.0% vs 13%,5.9% vs 18%)。
 以上より、非オピオイド鎮痛薬で十分な鎮痛効果が得られないがん疼痛のある患者に対して強オピオイドを最初から投与する方法は、弱オピオイドを使用し鎮痛効果が不十分であれば強オピオイドへ変更する方法と同様に安全で有効であることが示唆される。
**
 以上より、非オピオイド鎮痛薬で十分な鎮痛効果が得られない、または、中等度以上のがん疼痛のある患者に対して、弱オピオイドを最初に投与し鎮痛効果が不十分であれば強オピオイドを投与する方法と、強オピオイドを最初から投与する方法とは、いずれも、安全で有効であると考えられる。
 したがって、本ガイドラインでは、非オピオイド鎮痛薬で十分な鎮痛効果が得られない、または、中等度以上のがん疼痛のある患者に対して、オピオイドを使用することを推奨する。
既存のガイドラインとの整合性
 NCCNのガイドラインでは、痛みが中等度の場合は強オピオイドを最初に投与することを推奨している。ESMOのガイドラインでは、中等度の痛みに対して、弱オピオイドと同じように、強オピオイドも選択できるとしている。ACCPのガイドラインでは、軽度から中等度の痛みには非オピオイド鎮痛薬を使用するが、より強い痛みにはオピオイドを使用することを推奨している。
臨床疑問8
非オピオイド鎮痛薬で十分な鎮痛効果が得られない、または、中等度以上の痛みのあるがん患者に対して、あるオピオイドは、他のオピオイドに比較して痛みを緩和するか、副作用が少ないか?
推 奨
非オピオイド鎮痛薬で十分な鎮痛効果が得られない、または、中等度以上の痛みのあるがん患者に対して、あるオピオイドが他のオピオイドに比較してより痛みを緩和する根拠はない。副作用に関しては、オキシコドンとモルヒネはほぼ同等であり、フェンタニルはモルヒネに比べて便秘が少ない。
患者の状態(可能な投与経路、合併症、併存症状、痛みの強さなど)から、個々の患者に合わせたオピオイドを選択する。1B(強い推奨、低いエビデンスレベル)
1)オピオイドの選択
(1)コデイン
 コデインは、WHO方式がん疼痛治療法で使用する弱オピオイドの代表的な薬物として挙げられている。Dhaliwalら3)による無作為化クロスオーバー比較試験では、がん患者35例を対象に、コデイン徐放性製剤200〜400mg/日とプラセボとを比較したところ、痛みのVASの平均値はコデイン群で有意に低かった(22 vs 36,p<0.0001)。副作用はコデイン投与群
では便秘31%、嘔気40%、眠気14%、嘔吐14%などを認めたが、副作用による治療中止はなかった。
 以上より、コデインは、非オピオイド鎮痛薬で十分な鎮痛効果が得られない、または、中等度以上のがん疼痛のある患者に対して、安全で有効であると考えられる。しかし、コデインは弱オピオイドであり、鎮痛効果をもたらす投与量に上限があるため、強度の痛みでは強オピオイドを使用することが望ましいと考えられる。
(2)モルヒネ
 モルヒネのがん疼痛に対する鎮痛効果については、Wiffenら4)が行った54の無作為化比較試験(患者3,749例)を対象として行った系統的レビューがある。試験のほとんどはモルヒネの剤形や投与方法の違いと効果についての検討であり、モルヒネをプラセボと比較した研究はなかったが、モルヒネががん疼痛に対して有効と考える相応の根拠がある、と結論づけている。副作用による治療中止は4%に認められた。
 例えば、Mercadanteら5)による前向き研究では、非オピオイド鎮痛薬で鎮痛効果が不十分な中等度以上の痛みのある患者110例を対象に、初回量としてモルヒネ速放性製剤を15mg/日、レスキュー・ドーズを1日量の1/6と設定したところ、モルヒネ投与量は1週間で30(26〜52)mg/日、4週間で45(22〜65)mg/日まで増量された。痛みの強さは、治療前NRS 6.1、1週間後3.2(p<0.01)、4週間後3.0(p<0.01)であった。
 以上より、非オピオイド鎮痛薬で十分な鎮痛効果が得られない、または、中等度以上のがん疼痛のある患者に対して、モルヒネは、安全で有効であると考えられる。
(3)オキシコドン
 オキシコドンのがん疼痛に対する効果については、Reidら6)が行ったオキシコドンのがん疼痛に対する系統的レビューがある。オキシコドンと他のオピオイドの効果を比較した4つの無作為化比較試験の患者276 例を対象として検討したところ、オキシコドンは、鎮痛効果と副作用ともモルヒネと差がないと結論づけた。この他に、Laurettiら7)による無作為化比較
試験では、がん患者26例を対象に、モルヒネ徐放性製剤とオキシコドン徐放性製剤を比較したところ、モルヒネとオキシコドンの鎮痛効果はほぼ同等であった。
 これらは、オピオイドがすでに投与された患者を対象として含んでおり、必ずしもオピオイド初回投与の患者を比較した研究ではない。オキシコドン初回投与の患者を対象とした研究としては、Silvestriら8)による前後比較研究がある。痛みのNRSが5以上のがん疼痛のある390例を対象に、オキシコドン徐放性製剤を平均23mg/日より開始し、良好な鎮痛効果(直前NRSの30%以上の低下、または7日前の平均NRSより3点以上低下と定義)が得られるまで24時間ごとに25〜50%増量を行ったところ、痛みのNRSは、投与前7.2から、1日目4.5、7日目2.8、21日目2.1に改善した。7日目の平均投与量32mg/日であった。オキシコドンによる有害事象は4%に認められ、嘔気・嘔吐、便秘が多かった。重篤な副作用は認められなかった。
 以上より、非オピオイド鎮痛薬で十分な鎮痛効果が得られない、または、中等度以上のがん疼痛のある患者に対して、オキシコドンは、安全で有効であると考えられる。
(4)フェンタニル
 フェンタニルの鎮痛効果に関する研究は、①速放性製剤で増量を行った後にフェンタニルとモルヒネの効果を比較したものなど、および、②フェンタニルの初回投与の鎮痛効果を評価したものがある。
@ 速放性製剤で増量を行った後にフェンタニルとモルヒネの効果を比較したものなど
 Wongら9)による無作為化比較試験では、がん患者47例を対象に、モルヒネ徐放性製剤とフェンタニル貼付剤の効果を比較したところ、5段階の疼痛評価で鎮痛効果に両群に有意差はなく、いずれの群でも鎮痛効果を得ることができた(4.0→0.85 vs 3.9→0.9)。投与量は、モルヒネ群が156mg/日から174mg/日に、フェンタニル群が40μg/hから61μg/hに増加していた。同様に、Kressら10)による無作為化比較試験でも、がん疼痛患者220例を対象に、マトリックス型フェンタニル貼付剤と従来型フェンタニル貼付剤/ 経口モルヒネ製剤の効果を比較したところ、どの製剤を使用しても鎮痛効果と有害事象は、ともに有意差は認められなかった。
 Ahmedzaiら11)による無作為化比較試験では、48時間以上一定用量のモルヒネが投与されていた202例を対象に、モルヒネ徐放性製剤とフェンタニル貼付剤との効果を比較したところ、鎮痛効果は同等で、便秘と眠気はフェンタニル群のほうが少なかった(便秘27% vs 45%,p<0.001、眠気34% vs 44%,p=0.015)。
 また、フェンタニルの持続注射による鎮痛効果を評価した研究として、Huntら12)による無作為化比較試験がある。ホスピスに入院中の強オピオイドが投与されていた23症例を対象に、モルヒネ10mg/日に対する等力価のフェンタニルを150μg/日と設定して3日間はモルヒネ、次の3日間はフェンタニル(もしくは反対)を持続皮下注した。鎮痛効果、嘔気、せん妄について有意差は認められなかったが、先にフェンタニルを投与され、次にモルヒネが投与された群では、有意にフェンタニル投与時に排便回数が多かった(3日間の平均排便回数:フェンタニル3回 vs モルヒネ0回,p=0.015)。
 以上より、速放性製剤で増量を行った後にフェンタニル貼付剤を使用する方法は、モルヒネと同等の鎮痛効果があり、便秘が少ない可能性があると考えられる。
Aフェンタニルの初回投与の効果を評価したもの
 van Seventerら13)による無作為化比較試験では、中等度から強度の痛みのあるオピオイドの初回投与を受けるがん患者131例を対象にフェンタニル貼付剤とモルヒネ徐放性製剤の初回投与の効果を比較したところ、鎮痛効果は同等で、有害事象による中止を含む試験の中止はモルヒネ群で有意に多かった(59% vs 27%,p<0.001)。また、モルヒネ群は治療開始後1週間での便秘の割合が高かった(57% vs 27%,p=0.003)。
 Mystakidouら14)による観察研究では、がん患者589例を対象に、オピオイドの初回投与としてフェンタニルを投与された患者268例中評価可能であった153例を対象に、患者が鎮痛効果を4段階(悪い、普通、よい、とてもよい)で評価したところ、「よい」と「とてもよい」が89%であった。初回投与では32%に有害事象を認めたが、CTCAEによる評価でGrade3以上の有害事象を認めなかった。
 Vielvolye-Kermerら15)による前後比較研究では、オピオイドの初回投与を受ける患者14例を対象に、フェンタニル貼付剤25μg/hを使用した。27日後の投与量の中央値は50μg/hであり、鎮痛効果は、患者が4段階で評価した結果、「よい」と「とてもよい」が71%であった。主な副作用は便秘、嘔気、嘔吐、眠気であった。呼吸抑制など重篤な副作用はみられなかった。
 以上より、確立した知見ではないが、フェンタニル貼付剤を初回投与として使用する方法は、安全であり鎮痛に有効な可能性があることが示唆される(Tassinari D, 200916))。
**
 以上より、コデイン、モルヒネ、オキシコドン、フェンタニルのなかで、あるオピオイドが他のオピオイドに比較してより痛みを緩和する根拠はなく、いずれも鎮痛効果について同等であると考えられる。また、副作用に関しては、オキシコドンとモルヒネはほぼ同等であるが、フェンタニルはモルヒネに比べて便秘が少ない可能性がある(Tassinari D, 200817))。
 欧米では、モルヒネがオピオイドの第一選択薬として記載される場合が多いが、その主な理由は、鎮痛効果が優れているという根拠からではなく、安価である、使い慣れていることなどである。しかし、本邦において、モルヒネが「安価である」、多くの医師にとって「使い慣れている」とは必ずしもいえないため、本ガイドラインでは、専門家の合意により、モルヒネとそれ以外のオピオイドとの優劣は明確ではないと考えた。したがって、本ガイドラインでは、患者の状態(可能な投与経路、合併症、併存症状、痛みの強さなど)から、個々の患者に合わせたオピオイドを選択することを推奨する。
2)オピオイドの選択にあたって検討する事項
 オピオイドの選択にあたっては、可能な投与経路、合併症、併存症状、痛みの強さなどを総合的に検討する。
(1)可能な投与経路
 患者にオピオイドが投与できる投与経路のうち、最も簡便で患者が好む投与経路から投与できるオピオイドを選択する。一般的には、経口投与を優先する。経口投与ができない場合は、持続静注・持続皮下注、経皮投与、または、直腸内投与の可能な薬剤を選択する。
(2)合併症
 腎機能障害のある患者では、モルヒネとコデインは避けることが望ましい(P46,U-4-1-7 @腎機能障害の項参照)。
(3)併存する症状
 強い便秘や腸蠕動を低下させることを避ける必要がある病態では、フェンタニルが望ましい。また、呼吸困難を緩和する効果があることが確認されているオピオイドは今のところモルヒネであるため(Ben-Aharon I, et al. 2008)、呼吸困難がある場合にはモルヒネが望ましい。
(4)痛みの強さ
 フェンタニル貼付剤の効果発現は貼付開始後12〜14時間後であり投与量の迅速な変更が難しいため、痛みが不安定な場合には原則として使用しない。コデインは弱オピオイドであり有効限界があることから、強度の痛みでは強オピオイドを使用する。
既存のガイドラインとの整合性
オピオイドの選択
 EAPC のガイドラインではモルヒネを第一選択としている。理由として、モルヒネが他のオピオイドよりも鎮痛効果が優れているからではなく、さまざまな剤形があり投与の選択肢が多い、使い慣れている、安価であることを挙げている。オキシコドンはモルヒネの代わりに投与可能であり、フェンタニル貼付剤は痛みが安定している患者で代わりになるとしている。NCCNのガイドラインでは、中等度以上の痛みに対してモルヒネ速放性製剤を推奨し、モルヒネ以外に利用可能なオピオイドとしてオキシコドン、フェンタニル貼付剤(痛みが安定している場合)などを挙げている。ESMOのガイドラインでは、経口モルヒネが最も一般的であるとし、オキシコドン、フェンタニル貼付剤(痛みが安定している場合)などを利用できるとしている。
臨床疑問9
オピオイドの製剤や投与方法により、鎮痛効果や副作用に差があるか?
9-1
モルヒネの速放性製剤は、徐放性製剤に比較して、痛みを緩和するか、副作用が少ないか?
推 奨
高用量のモルヒネの速放性製剤と徐放性製剤とでは、鎮痛効果と副作用に臨床的に意味のある差はない。低用量のモルヒネの速放性製剤と徐放性製剤とで、鎮痛効果と副作用に差があるかを判断できるだけの十分な根拠がない。
中等度以下かつ安定している痛みでは、モルヒネの徐放性製剤と速放性製剤のいずれを使用してもよい。ただし、痛みが高度または不安定な場合には速放性製剤や持続注射を用いる。2B(弱い推奨、低いエビデンスレベル)
9-2
モルヒネのある徐放性製剤は、他の徐放性製剤に比較して、痛みを緩和するか、副作用が少ないか?
推 奨
モルヒネ徐放性製剤では鎮痛効果と副作用に臨床的に意味のある差はない。
モルヒネ徐放性製剤はいずれのものを使用してもよい。1A(強い推奨、高いエビデンスレベル)
9-3
モルヒネの24時間徐放性製剤の朝1回投与は、夜1回投与に比較して、痛みを緩和するか、副作用が少ないか?
推 奨
モルヒネの24時間徐放性製剤の朝1回投与と夜1回投与とでは、鎮痛効果と副作用に臨床的に意味のある差はない。
モルヒネの24時間徐放性製剤は朝、夜のいずれに投与してもよい。1B(強い推奨、低いエビデンスレベル)
本臨床疑問に対する臨床研究としてはモルヒネ以外を対象としたものはなかったためモルヒネについて検討した。
9-1 モルヒネの速放性製剤と徐放性製剤との比較
 本臨床疑問に関連した臨床試験としては、1つの系統的レビューがある。Wiffenら18)の系統的レビューでは、モルヒネの速放性製剤と徐放性製剤との効果を比較した15の無作為化比較試験(患者460例)を検討し、徐放性製剤を定期投与とした治療は、速放性製剤を定期投与とした治療と、鎮痛効果と副作用の点で同等であると結論づけた。
 例えば、Klepstadら19)による無作為化比較試験では、弱オピオイドの投与を受けているがん患者40例を対象として、モルヒネの速放性製剤と徐放性製剤の鎮痛効果を比較した。60mg/日より開始し、痛みが完全に除去されるまで90、120、180、270、360mg/日と増量する計画としたところ、痛みが除去されるまで要した時間と投与量は、速放性製剤(2.1日,94mg)、徐放性製剤(1.7日, 82mg)で有意差がなかった。痛みのVAS はいずれの群でも低下した(62→26 vs 55→22,p値記載なし)。嘔気、便秘、睡眠についても有意差はなかった。
 しかし、これらの研究で使用された徐放性製剤の開始量は60mg/日以上のものが多く、低用量の徐放性製剤を使用した場合を判断できるだけの研究がない。
**
 以上より、高用量のモルヒネの速放性製剤と徐放性製剤とでは、鎮痛効果と副作用に臨床的に明らかな差はないが、本邦で通常使用されている低用量での速放性製剤と徐放性製剤とで、鎮痛効果と副作用に差があるかを判断できるだけの十分な根拠がないと考えられる。
 欧米では、オピオイドを開始するときは、モルヒネ速放性製剤を第一に検討するべきであるとするものが多いが、質の高いエビデンスに支持されたものではない。経口投与の回数が増えると患者のアドヒアランスが低下することが予測され、また、本邦ではモルヒネ速放性製剤が他のオピオイドに比較して多くの医師にとって「最も使い慣れている」とは必ずしもいえな
い。また、中等度以下かつ安定している痛みの患者においては、定期投与薬として徐放性製剤を用いても、レスキュー・ドーズとして速放性製剤を用いることにより、十分な鎮痛効果が得られると考えられる。したがって、オピオイドの開始の場合にモルヒネ速放性製剤を使用することを原則とする利点は大きくないと考えられる。
 したがって、本ガイドラインでは、専門家の合意として、中等度以下かつ安定している痛みでは、徐放性製剤と速放性製剤のいずれを使用してもよいと考えた。ただし、徐放性製剤を用いるときには、レスキュー・ドーズとして速放性製剤を必ず使用する。一方、痛みが高度または不安定な場合には、速やかに増量を行い鎮痛効果に必要なオピオイド投与量を判断することのできる速放性製剤や持続注射を用いることを推奨する。
9-2 モルヒネ徐放性製剤間の比較
 本臨床疑問に関連した臨床試験としては、1つの系統的レビューがある。Wiffenら18)の系統的レビューでは、複数のモルヒネ徐放性製剤の効果を比較した12の無作為化比較試験(患者1,010例)を検討した結果、徐放性製剤のいずれが他のものに優れているとの根拠はなく、いずれも同等であると結論づけた。
 例えば、Hagenらによる無作為化クロスオーバー比較試験では、痛みのあるがん患者29例を対象に、モルヒネの24時間徐放性製剤と12 時間徐放性製剤の効果を比較したところ、治療後の痛みのVASは両群で差がなかった(最小:13±15 vs 9.6±8.8,p=0.15、最大:36±23 vs 30±17,p=0. 14)。
**
 以上より、国内で利用できるすべての徐放性製剤で十分な研究があるわけではないものの、異なるモルヒネ徐放性製剤で鎮痛効果と副作用に臨床的に意味のある差はないと考えられる。したがって、本ガイドラインでは、モルヒネ徐放性製剤はいずれのものを使用してもよいと推奨する。
9-3 モルヒネの24時間徐放性製剤の朝1回投与と夜1回投与の比較
  本臨床疑問に関連した臨床試験としては、1つの無作為化比較試験がある。Currowら19)による無作為化比較試験では、がん疼痛ですでにオピオイドが導入されている患者42例を対象に、モルヒネの24時間徐放性製剤とプラセボを使用し、朝、夜経口投与での鎮痛効果の違いを比較したところ、1週間後の痛みのVASは朝経口投与群が16mm、夜経口投与群が14mmと有意差はなかった(p=0.34)。
**
 以上より、限られた知見であるが、モルヒネの24時間徐放性製剤の朝1回投与と夜1回投与とでは、鎮痛効果と副作用に差はないことが示唆される。本ガイドラインでは、専門家の合意により、モルヒネの24時間徐放性製剤は朝、夜のいずれに投与してもよいと推奨する。しかし、個々の患者において、予測される血中濃度を参考にして、臨床症状を確かめながら投与時間を変更することを妨げるものではない。
既存のガイドラインとの整合性
 EAPCのガイドライン(2001a)では、徐放性製剤を定期投与薬として開始すると増量間隔が長くなるために鎮痛効果に必要なオピオイド量に到達する時間が長くなることが予測されることと、処方を単純にするために、オピオイドの初回の投与の場合には、定期投与薬をレスキュー・ドーズとして、モルヒネの速放性製剤を使用することを推奨している。
 NCCNのガイドラインでも、開始時には速放性製剤の使用を推奨している。
 EAPC のガイドライン(2001a)では複数のモルヒネの徐放性製剤で薬物動態的な違いはあるものの臨床効果の差がある根拠がないことから、いずれの徐放性製剤を用いてもよいとしている。
 24時間徐放性製剤の朝夜投与について言及しているガイドラインはない。
臨床疑問10
オピオイドを開始する時に、制吐薬を投与することは、投与しないことに比較して嘔気・嘔吐を減少させるか?
推 奨
オピオイドを開始する時に、制吐薬を投与することが、投与しないことに比較して嘔気・嘔吐を減少させることを示す根拠はない。
オピオイドを開始する時は、嘔気・嘔吐について十分な観察を行い、嘔気時として制吐薬をいつでも使用できる状況にしておく。嘔気・嘔吐が継続する場合は数日間定期的に投与する。患者の状態によっては、オピオイドの開始と同時に制吐薬を定期的に投与してもよい。1C(強い推奨、とても低いエビデンスレベル)
 本臨床疑問に関する無作為化比較試験、質の高い前後比較研究のいずれもない。すなわち、オピオイドを開始する時に、制吐薬を投与することが、投与しないことに比較して嘔気・嘔吐を減少させることが可能であるかは不明である。
 本ガイドラインでは、専門家の合意により、オピオイドを開始する時は、嘔気・嘔吐について十分な観察を行い、嘔気時として制吐薬をいつでも使用できる状況にしておき、嘔気・嘔吐が継続する場合は数日間定期的に投与することを推奨する。
 ただし、制吐薬により生じうる副作用(眠気、ふらつき、パーキンソン症候群、アカシジアなど)の可能性よりも、嘔気・嘔吐を予防する利益が上回ると考えられる患者では、オピオイドの開始と同時に制吐薬の定期的な投与を検討してもよい。その理由は、①嘔気・嘔吐はオピオイドのアドヒアランスを悪化させるので、積極的に予防するほうがよい、②制吐薬の短期間
の投与により生じうる害より嘔気・嘔吐を予防できる有益性が高い場合があると考えられるためである。このような場合としては、消化器がんや化学療法を受けている患者など嘔気・嘔吐を生じやすい患者、全身状態が良好な若年者など制吐薬の副作用が重篤になる可能性が少ない患者などが挙げられる。オピオイド開始時に制吐薬を定期的に使用した場合には、オピオイドの嘔気・嘔吐に対しては耐性が生じるため、投与後1〜2週間で減量・中止することを検討し、漫然と長期投与にならないようにする。
 使用する制吐薬は、ドパミン受容体拮抗薬(ハロペリドール、プロクロルペラジン)、消化管蠕動亢進薬(メトクロプラミド、ドンペリドン)、または、抗ヒスタミン薬のいずれかを選択する。
既存のガイドラインとの整合性
 EAPCのガイドライン(2001b)および、 ESMOのガイドラインでは、オピオイド開始時の制吐薬の定期的な併用については記載されていない。嘔気が生じた場合には、メトクロプラミド、ハロペリドール、プロクロルペラジンなどの制吐薬で対応するとしている。
 NCCNのガイドラインでは、オピオイド開始時に制吐薬が利用できるようにしておくことを推奨している。すなわち、オピオイドの処方と同時に制吐薬を処方し、嘔気時の頓用、または、嘔気が継続する場合は数日間定期投与することを推奨している。
●嘔気・嘔吐に関する各ガイドラインの記載
ガイドライン オピオイドを開始時の制吐薬の
定期的な併用
使用する制吐薬
EAPC(2001b)のガイドライン 記載はない メトクロプラミド、ハロペリドール、プロクロルペラジン、ジメンヒドリナート、フェノチアジン、シサプリド、オンダンセトロン、デキサメサゾン(どの制吐薬が最も有用かという根拠はない)
ESMOのガイドライン 記載はない 特定の薬剤名の記載はない
NCCNのガイドライン オピオイド開始時に制吐薬が
利用できるようにしておく
プロクロルペラジン、チエチルペラジン、ハロペリドール、メトクロプラミド(効果がない場合は、セロトニン拮抗薬)
臨床疑問11
オピオイドを開始する時に、下剤を投与することは、投与しないことに比較して便秘を減少させるか?
推 奨
オピオイドを開始する時に、下剤を投与することは、投与しないことに比較して便秘を減少させる根拠はない。
オピオイドを開始する時は、患者の排便状態について十分な観察を行い、水分摂取・食事指導や下剤の投与など便秘を生じないような対応を行う。1C(強い推奨、とても低いエビデンスレベル)
 本臨床疑問に関する無作為化比較試験、質の高い前後比較研究のいずれもない。すなわち、オピオイドを開始する時に、下剤を投与することは、投与しないことに比較して便秘を減少させることが可能であるかは不明である。
 本ガイドラインでは、専門家の合意により、オピオイドを開始するときには、患者の排便状態を観察し、便秘を生じないように水分摂取・食事指導や下剤の投与など対応を行うことを推奨する。すなわち、便が軟らかかったり下痢をしている患者では、オピオイド開始時に下剤の定期的な併用は必ずしも必要ないが、投与後便秘が生じる可能性を念頭に置き、患者の排便状態を観察する。もともと便秘傾向のある患者や、経口モルヒネまたはオキシコドンを投与する患者など便秘を生じる可能性が高いと考えられる場合には、オピオイドの開始時に下剤を定期的に投与し、患者の排便状態を観察して調節する。
 推奨の理由は、①便秘は頻度の高い症状であり、オピオイドのアドヒアランスを悪化させるので、積極的に予防するほうがよい、②下剤の投与を含む便秘の予防により生じうる害より有益性が高い場合が多いと考えられるためである。
 下剤として、便の硬さに応じて、便を軟らかくする浸透圧性下剤(酸化マグネシウム、ラクツロース)や、腸蠕動運動を促進させる大腸刺激性下剤の(ピコスルファートナトリウム、センノシド)を使用する。
既存のガイドラインとの整合性
 NCCNとACCPのガイドラインでは便秘を防ぐために、水分・食物繊維の摂取や下剤の投与を含む「予防的な対策(preventive measure)」を推奨している。EAPCとESMOのガイドラインでは、便秘がよくある副作用であるという認識のもとに、適宜下剤を使用すると記載されている。
便秘の定義
便秘とは「腸管内容物の通過が遅延・停滞し、排便に困難を伴う状態」を指す。排便の習慣は個人差が大きいため、もともとの排便習慣と比較し、排便回数の低下、便の量の減少やかたさ、残便感、排便の困難感などから判断する。
●便秘に関する各ガイドラインの記載
ガイドライン オピオイドを開始時の下剤の
定期的な併用
使用する下剤
EAPC(2001b)のガイドライン 記載はない センナ、ビサコジル、フェノールフタレイン、ラクツロース(どの下剤が最も有用かという根拠はない)
ESMOのガイドライン 記載はない 特定の薬剤名の記載はない
NCCNのガイドライン 水分・食物繊維の摂取、下剤の
投与を含めて予防的対策をとる
(prophylactic medication)
刺激性下剤と塩類下剤を使用する
ACCP のガイドライン 便秘を予期し、予防的にな対策を
とり(treat prophylactically)、
継続的な観察をする
 
臨床疑問12
非オピオイド鎮痛薬で十分な鎮痛効果が得られないがん患者に対して、非オピオイド鎮痛薬を中止せずにオピオイドを開始することは、非オピオイド鎮痛薬を中止してオピオイドを開始することに比較して痛みを緩和するか?
推 奨
非オピオイド鎮痛薬で十分な鎮痛が得られないがん患者に対して、非オピオイド鎮痛薬を中止せずにオピオイドを開始することは、鎮痛効果を中等度改善する。
非オピオイド鎮痛薬で十分な鎮痛効果が得られない患者の痛みに対してオピオイドを開始する時には、非オピオイド鎮痛薬と併用する。2B(弱い推奨、低いエビデンスレベル)
 本臨床疑問に対する無作為化比較試験はない。関連する臨床研究として、オピオイドを使用している患者に対して、非オピオイド鎮痛薬を上乗せして併用することによる鎮痛効果を比較した4件の無作為化比較試験がある。
 Björkmanら20)による、モルヒネ持続投与が行われている16例を対象に、ジクロフェナク坐剤50mg/日とプラセボの併用を比較した無作為化比較試験では、2日後の痛みのVASの改善率はジクロフェナク群でより高く、モルヒネ使用量もより少なくなった(96mg/日→ 83mg/日vs 96mg/日→ 95mg/日, p=0.01)。
 Mercadanteら21)による無作為化比較試験では、がん患者156例を(解析対象は47例)対象に、オピオイド単剤とketorolac 60mg/日とオピオイドとの併用とを比較したところ、3週間後の痛みのNRSは両群で増加したが、ketorolac併用群ではモルヒネの使用量がより少なかった。痛みに大きな差はなく、便秘は減ったが、胃部不快(gastric discomfort)の頻度が上昇した。
 Stambaughら22)による無作為化比較試験では、オキシコドンとアセトアミノフェン投与中の骨転移痛を有するがん患者30例を対象に、イブプロフェン600mgの上乗せ効果を比較したところ、平均疼痛強度はイブプロフェン群で低く(数値の記載なし,p<0.05)、オキシドコンの使用量も少なかった。
 Stocklerら23)による無作為化比較試験では、強オピオイドを使用しているがん患者30例を対象に、アセトアミノフェン5,000mg/日とプラセボの併用を比較したところ、アセトアミノフェン群が痛みをより改善した〔投与開始2日目と4日目の痛みのNRSの平均差は0.4(95%信頼区間では0.1〜0.8),p=0.03〕。
**
 以上より、非オピオイド鎮痛薬を投与されている患者にオピオイドを開始する場合に、非オピオイド鎮痛薬を中止した場合と中止せずに併用した場合のどちらが鎮痛効果がよいかは不明である。しかし、オピオイドによる疼痛治療をされている患者に非オピオイドを上乗せすることは、消化管への有害作用の頻度が増加する可能性があるが、中等度の鎮痛効果があると考えられる。
 したがって、本ガイドラインでは、上記の知見と専門家の合意により、非オピオイド鎮痛薬で十分な鎮痛効果が得られない患者の痛みに対してオピオイドを開始する時には、非オピオイド鎮痛薬を中止せずに併用することを推奨する。ただし、鎮痛効果は中等度であり、NSAIDsでは消化管への有害作用などの副作用の出現頻度が高くなる可能性があるため、長期投与は鎮痛効果と副作用を評価して判断する。
既存のガイドラインとの整合性
いずれのガイドラインでも明確な記載はない。
(温泉川真由、村上敏史)
献】
臨床疑問7
1)
Marinangeli F, Ciccozzi A, Leonardis M, et al. Use of strong opioids in advanced cancer pain: a randomized trial. J Pain Symptom Manage 2004; 27: 409-16
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臨床疑問8
3)
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4)
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注: 以下の文献はReid CM(2006)の系統的レビューの対象となっているため個々に検討を行わなかった。
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臨床疑問9
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注:以下の文献はWiffen PJの系統的レビューに含まれている論文を例として示した。
  •  Klepstad P, Kaasa S, Jystad A, et al. Immediate- or sustained-release morphine for dose finding during start of morphine to cancer patients: a randomized, double-blind trial. Pain 2003; 101: 193-8
  • Hagen NA, Thirlwell M, Eisenhoffer J, et al. Efficacy, safety, and steady-state pharmacokinetics of once-a-day controlled-release morphine( MS Contin XL) in cancer pain. J Pain Symptom Manegement 2005; 29: 80-90($)
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Mercadante S, Fulfaro F, Casuccio A. A randomised controlled study on the use of antiinflammatory drugs in patients with cancer pain on morphine therapy: effects on dose-escalation and a pharmacoeconomic analysis. Eur J Cancer 2002; 38: 1358-638
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Stambaugh JE Jr, Drew J. The combination of ibuprofen and oxycodone/acetaminophen in the management of chronic cancer pain. Clin Pharmacol Ther 1988; 44: 665-98
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【参考文献】
臨床疑問8
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$:製薬会社からの資金提供を受けて行われた研究を示す。

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