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がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン(2010年版)

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3章 推 奨
1 共通する疼痛治療
1
鎮痛薬が投与されていない軽度の痛みのあるがん患者
鎮痛薬が投与されていない軽度の痛みのあるがん患者に対して、有効な治療は何か?
関連する臨床疑問
1
鎮痛薬が投与されていない軽度の痛みのあるがん患者に対して、行うべき評価は何か?
2
鎮痛薬が投与されていない軽度の痛みのあるがん患者に対して、アセトアミノフェンは、プラセボに比較して痛みを緩和するか?
3
鎮痛薬が投与されていない軽度の痛みのあるがん患者に対して、NSAIDsは、プラセボに比較して痛みを緩和するか?
4
鎮痛薬が投与されていない軽度の痛みのあるがん患者に対して、ある非オピオイド鎮痛薬(NSAIDs・アセトアミノフェン)は、他の非オピオイド鎮痛薬に比較して痛みを緩和するか?
5
痛みでNSAIDsが投与されているがん患者において、プロスタグランジン製剤、プロトンポンプ阻害薬、H2受容体拮抗薬は、プラセボに比較して胃潰瘍の発生を予防するか?

1
痛みの原因の評価と痛みの評価を行う。
2
鎮痛薬が投与されていない軽度の痛みのあるがん患者に対して、アセトアミノフェンを使用する。1A(強い推奨、高いエビデンスレベル)
3
鎮痛薬が投与されていない軽度の痛みのあるがん患者に対して、NSAIDsを使用する。1B(強い推奨、低いエビデンスレベル)
4
鎮痛薬が投与されていない軽度の痛みのあるがん患者に対して、個々の患者において有効かつ認容性のある非オピオイド鎮痛薬を使用する。1B(強い推奨、低いエビデンスレベル)
5
痛みでNSAIDsが投与されているがん患者において、プロスタグランジン製剤、プロトンポンプ阻害薬、高用量のH2受容体拮抗薬のいずれかを使用する。1A(強い推奨、高いエビデンスレベル)
●フローチャート 
フローチャート
痛みの原因の評価と痛みの評価を行い、原因に応じた対応を行う。疼痛治療としては、非オピオイド鎮痛薬(NSAIDsまたはアセトアミノフェン)を開始する。NSAIDsを投与する場合には、プロスタグランジン製剤、プロトンポンプ阻害薬、および、高用量のH2受容体拮抗薬のいずれかを併用する。腎機能障害・消化性潰瘍・出血傾向がある場合にはアセトアミノフェンを使用する。鎮痛効果が不十分な場合には、オピオイドを開始することを原則とする。痛みが軽度の場合には、他のNSAIDsへの変更またはアセトアミノフェンとNSAIDsの併用を検討してもよい。
臨床疑問1
鎮痛薬が投与されていない軽度の痛みのあるがん患者に対して、行うべき評価は何か?
推 奨
痛みの原因の評価と痛みの評価を行う(P24,Ⅱ-2 痛みの包括的評価の項参照)。
1)痛みの原因を身体所見や画像検査から評価する
 がんによる痛みでは鎮痛薬の投与などの痛みに対する治療とともに、外科治療、化学療法、放射線治療などの腫瘍そのものに対する治療を検討する。がん治療による痛み(術後痛症候群、化学療法後神経障害性疼痛など)やがん・がん治療と直接関連のない痛み(脊柱管狭窄症、帯状疱疹など)では原因に応じた治療を行う。痛みがオンコロジーエマージェンシー(脊髄圧迫症候群、骨折・切迫骨折、感染症、消化管の閉塞・穿孔・出血など)の症状であることがあるので、痛みの対応のみでなく、痛みを生じている病態の把握と原因への対応を行う。特殊な疼痛症候群(神経障害性疼痛、骨転移痛、上腹部の内臓痛、胸部痛、会陰部の痛み、消化管閉塞など)の場合にはそれぞれの対応を検討する(P184,Ⅲ-4 各項を参照)。
2)痛みの評価を行う
 痛みの日常生活への影響、痛みのパターン(持続痛か突出痛か)、痛みの強さ、痛みの部位、痛みの経過、痛みの性状、痛みの増悪因子と軽快因子について評価する。
臨床疑問2
鎮痛薬が投与されていない軽度の痛みのあるがん患者に対して、アセトアミノフェンは、プラセボに比較して痛みを緩和するか?
推 奨
鎮痛薬が投与されていない軽度の痛みのあるがん患者に対して、アセトアミノフェンは、痛みを緩和する。
鎮痛薬が投与されていない軽度の痛みのあるがん患者に対して、アセトアミノフェンを使用する。1A(強い推奨、高いエビデンスレベル)
 本臨床疑問に関する臨床研究としては、系統的レビュー1件がある。
 McNicolら1)による系統的レビューでは、アセトアミノフェンはがん患者の痛みに対してプラセボに比較し鎮痛効果が得られると結論づけられている。
 Stambaughら2)による、転移性腫瘍による痛み(0〜4のVRSで約2.4)のあるがん患者29例を対象に、経口アセトアミノフェン650mg/回とプラセボを比較した無作為化比較試験では、治療6時間後の治療前との痛みの差は、プラセボ群が2.0であったが、アセトアミノフェン群では2.3と、より鎮痛効果がみられた。29例中、副作用(鎮静、嘔気、発疹、めまい)がみられたのは、プラセボ群が17%、アセトアミノフェン群が14%であり、群間差は認められなかった。
**
 以上より、鎮痛薬が投与されていない軽度の痛みのあるがん患者に対して、アセトアミノフェンは、プラセボに比較して痛みを緩和すると考えられる。
 したがって、本ガイドラインでは、鎮痛薬が投与されていない軽度の痛みのあるがん患者に対して、アセトアミノフェンを使用することを推奨する。
既存のガイドラインとの整合性
 NCCN、ESMOのガイドラインでは、オピオイドが投与されていない軽度の痛みのある患者に対しては、アセトアミノフェン(650mgを4時間ごと、または1,000mgを6時間ごと)の投与を検討することが推奨されている。
臨床疑問3
鎮痛薬が投与されていない軽度の痛みのあるがん患者に対して、NSAIDsは、プラセボに比較して痛みを緩和するか?
推 奨
鎮痛薬が投与されていない軽度の痛みのあるがん患者に対して、NSAIDsは、痛みを緩和する。
鎮痛薬が投与されていない軽度の痛みのあるがん患者に対して、NSAIDs を使用する。1B(強い推奨、低いエビデンスレベル)
 本臨床疑問に関する臨床研究としては、系統的レビュー1件がある。McNicolら3)の系統的レビューでは単回投与試験の無作為化比較試験7件が含まれており、NSAIDsはプラセボに比べて有効であると結論づけられている。
 例えば、Moertel ら(1971)4)による無作為化比較試験では、膵臓がんおよび大腸がん患者34例を対象に、アスピリン650mg/回、コデイン60mg/回、プラセボを比較したところ、治療前の疼痛強度が6時間後に50%以上低下した患者の割合は、プラセボ群21%に対し、アスピリン群では59%であった。
 Moertel ら(1974)5)による無作為化比較試験では、痛みのあるがん患者100例を対象に、アスピリン650mg/回とプラセボを比較し、6時間以内に疼痛強度が最小になった時の減少率は、プラセボ群が33%に対して、アスピリン群では51%であり、有意な鎮痛効果がみられた。
 Stambaughら6)による無作為化比較試験では、がん疼痛のある患者160例を対象に、ケトプロフェン100mg/回、ケトプロフェン300mg/回、アスピリン+コデイン、プラセボを比較したところ、投与前の疼痛強度に対する投与前後の疼痛強度の差の割合〔(投与前の疼痛強度−投与後疼痛強度)÷投与前の疼痛強度〕は、プラセボ群が36%に対して、ケトプロフェン100mg群が62%、ケトプロフェン300mg群が54%、アスピリン+コデイン群が53%であり、有意な鎮痛効果がみられた。
**
 以上より、鎮痛薬が投与されていない軽度の痛みのあるがん患者に対して、NSAIDsは痛みを緩和すると考えられる。本邦において使用可能なNSAIDsについての研究は限られているが、本邦で一般に使用されているNSAIDsについても同様に有効であると考えられる。
 したがって、本ガイドラインでは、専門家の合意により、鎮痛薬が投与されていない軽度の痛みのあるがん患者に対して、NSAIDsを使用することを推奨する。
 ただし、上記のどの研究も単回投与の研究であることから、長期投与に関する有効性と副作用については十分明らかになっていないので、副作用には注意する。
既存のガイドラインとの整合性
 NCCN、ESMOのガイドラインでは、軽度のがん疼痛の第一段階としてNSAIDsの投与を検討するとされている。
臨床疑問4
鎮痛薬が投与されていない軽度の痛みのあるがん患者に対して、ある非オピオイド鎮痛薬(NSAIDs・アセトアミノフェン)は、他の非オピオイド鎮痛薬に比較して痛みを緩和するか?
推 奨
鎮痛薬が投与されていない軽度の痛みのあるがん患者に対して、ある非オピオイド鎮痛薬が他の非オピオイド鎮痛薬に比較して、より痛みを緩和するとの根拠はない。
鎮痛薬が投与されていない軽度の痛みのあるがん患者に対して、個々の患者において有効かつ認容性のある非オピオイド鎮痛薬を使用する。1B(強い推奨、低いエビデンスレベル)
  本臨床疑問に関する臨床研究としては、無作為化比較試験11件を含む系統的レビュー1件があり、あるNSAIDsが他のNSAIDsに比較して優れていることを示唆する根拠はないと結論づけている(McNicolら7))。
例えば、Saxenaら8)による無作為化比較試験では、痛みのある頭頸部がん患者50例を対象に、経口ピロキシカム(20mgを12時間ごと)と経口アスピリン(500mgを6時間ごと)を比較したところ、4日後の痛みのNRS1に両者の差はなかった(7.1→5.2 vs 5.8→3.3, p>0.05)。副作用として、アスピリン群では31%に軽度の上部消化管障害がみられたのに対しピロキシカム群では認められなかった(p<0.05)が、このほかの副作用に差はなかった。
 Turnbullら9)による無作為化比較試験では、進行がん患者28例を対象に、経口ナプロキセン(500mgを12時間ごと)と経口アスピリン(600mgを4時間ごと)を比較したところ、治療前後のVAS2の比(治療後7日目のVAS÷治療前のVAS)に有意差は認められなかった(14% vs 14% , p>0.05)。副作用はなかった。
 Ventafriddaら(1990a)10)による無作為化比較試験では、進行がん患者100例を対象に、経口ナプロキセン(550mgを12時間ごと)と経口ジクロフェナク(100mgを12時間ごと)を比較したところ、14日後のintegrated score(0〜240、疼痛強度(5段階;0、2.5、5、7.5、10)と痛みの持続時間(0〜24)を掛け合わせた値)の平均値において、両群間に差はなかった(44→16 vs 41→17,p値記載なし)。副作用は全体で胃痛40%、口渇31%、ジスペプシア(dyspepsia)26%、嘔気20%であり、両者で有意な差はなかった。
 Ventafriddaら(1990b)11)による無作為化比較試験では、がん患者65例を対象に、ナプロキセン250mg/回(1日3回)、ジクロフェナク100mg/回(1日2回)、インドメタシン50mg/回(1日3回)、イブプロフェン600mg/回(1日3回)、アスピリン600mg/回(1日3回)、スリンダク300mg/回(1日2回)、アセトアミノフェン500mg/回(1日3回)を比較したところ、1週間の痛みのVASの減少率は、ナプロキセン群71%、ジクロフェナク群67%、インドメタシン群63%、イブプロフェン群59%、アスピリン群40%、スリンダク群38%、アセトアミノフェン群27%であった。副作用は、口渇39%、胸焼け15%、嘔気10%で、治療中止は37%であった。ナプロキセン、ジクロフェナク、インドメタシンは比較的有効性が高いように思われたが、いずれかのNSAIDsが他のものに比較して優れていることを結論できなかった。
**
 以上より、国内で使用可能なNSAIDsを含む質の高い比較研究はほとんどないため結論を得ることはできないものの、ある非オピオイド鎮痛薬が他の非オピオイド鎮痛薬に比較して、鎮痛効果と副作用について、優れていることを示す根拠はない。
 したがって、本ガイドラインでは、専門家の合意により、個々の患者において、有効かつ認容性のある非オピオイド鎮痛薬を使用することを推奨する。
 あるNSAIDsで鎮痛効果が得られない場合には、オピオイドの開始を検討することを原則とするが、痛みが軽度である場合には、他のNSAIDsへの変更(NSAIDsの変更は2種類までにとどめる)、あるいは、NSAIDsとアセトアミノフェンとの併用を検討してもよい。
1:NRS(numerical rating scale)
痛みを0から10の11段階に分け、痛みが全くないのを0、考えられるなかで最悪の痛みを10として、痛みの点数を問うもの。P26 参照。
2:VAS(visual analogue scale)
100mmの線の左端を「痛みなし」、右端を「最悪の痛み」とした場合、患者の痛みの程度を表すところに印を付けてもらうもの。P26 参照。
[選択的COX-2阻害薬]
  選択的COX-2阻害薬については、非がん患者において従来のNSAIDsに比較して鎮痛効果は同等であることが示唆されているが、がん患者を対象として鎮痛効果を検討した無作為化比較試験がない。したがって、本ガイドラインでは、選択的COX-2阻害薬の鎮痛効果については検討の対象としなかった。
COX-2
プロスタグランジン合成にかかわる酵素。1型と2型がありCOX-2は炎症などの刺激で発現する。選択的COX-2阻害薬は、抗炎症・鎮痛作用を発揮する。
既存のガイドラインとの整合性
 NCCNのガイドラインでは、個々の患者において過去に有効かつ十分認容できることがわかっているNSAIDsであれば、どのNSAIDsを使用してもよいと推奨されている。さらに、2種類のNSAIDsが無効な場合は、NSAIDs以外の鎮痛法をとることが推奨されている。また、NSAIDsが有効ではあるが、重度ではない副作用がある場合には、他のNSAIDsへの変更を検討することが推奨されている。
臨床疑問5
 痛みでNSAIDsが投与されているがん患者において、プロスタグランジン製剤、プロトンポンプ阻害薬、H2受容体拮抗薬は、プラセボに比較して胃潰瘍の発生を予防するか?
推 奨
痛みでNSAIDsが投与されているがん患者において、プロスタグランジン製剤、プロトンポンプ阻害薬、および、高用量のH2受容体拮抗薬は、プラセボに比較して胃潰瘍の発生を予防する。
痛みでNSAIDsが投与されているがん患者において、プロスタグランジン製剤、プロトンポンプ阻害薬、高用量のH2受容体拮抗薬のいずれかを使用する。1A(強い推奨、高いエビデンスレベル)
 本臨床疑問に対しては、胃潰瘍診療ガイドライン(2007)12)を用いて検討した。
 プロスタグランジン製剤については無作為化試験12件および系統的レビューから、プロトンポンプ阻害薬については無作為化試験3件と系統的レビューから、プラセボに比較しNSAIDs潰瘍を予防すると結論づけられている。またH2受容体拮抗薬については、常用量で有効であるという根拠はないことが6件の無作為化試験、系統的レビューから支持されており、高用量のH2 受容体拮抗薬は胃潰瘍の予防に有効であることが、1件の無作為化試験と1件の系統的レビューから支持されている。高用量のH2受容体拮抗薬とは、消化性潰瘍の用量の2倍量を指す。
**
 以上より、プロスタグランジン製剤、プロトンポンプ阻害薬、高用量のH2受容体拮抗薬は、NSAIDsによる消化性潰瘍を予防すると考えられる。これらの根拠となった臨床研究の対象は変形性関節症や関節リウマチであり、がん患者に適応できるとは限らないが、がん疼痛でNSAIDsを投与する場合においても適用しうると考えられる。
 したがって、本ガイドラインでは、専門家の合意により、がん疼痛でNSAIDsを投与する場合においては、プロスタグランジン製剤、プロトンポンプ阻害薬、および、高用量のH2受容体拮抗薬のいずれかを使用することを推奨する。
 また、薬物療法のみならず、NSAIDsに起因する消化性潰瘍を早期に発見するために、上腹部痛の身体所見、ヘモグロビン値などを定期的にチェックし、鎮痛効果が安定していれば、NSAIDsの継続投与が必要かを定期的に検討することが望ましい。具体的には、鎮痛効果が得られている場合にはNSAIDsをいったん減量し、鎮痛効果が変わらず得られていれば減量・中止を検討する。痛みが悪化する場合には継続投与する。
[選択的COX-2阻害薬]
 選択的COX-2阻害薬については、非がん患者において、従来のNSAIDsに比較して、胃十二指腸潰瘍の発現率が少ないことが示唆されているが、がん患者に関する臨床試験はない。したがって、本ガイドラインでは、選択的COX-2阻害薬の胃潰瘍予防については検討の対象としなかった。現在のところ、患者のリスク(胃潰瘍の既往、コルチコステロイドの併用、高齢者など)を個別に評価し、リスクがある場合には他のNSAIDsと同じように胃潰瘍の予防策をとることが妥当であると考えられる。
既存のガイドラインとの整合性
 ESMOのガイドラインでは、NSAIDsを継続的に使用する場合には、消化性潰瘍の予防薬の併用が推奨されている。
 NCCNのガイドラインでは、NSAIDs投与中は常に消化性潰瘍について観察し、症状が出現するようならNSAIDsを継続すべきかどうかを検討し、可能なら中止することが推奨されている。
(余宮きのみ)
献】
臨床疑問2
1)
McNicol E, Strassels SA, Goudas L, et al. NSAIDs or paracetamol, alone or combined with opioids, for cancer pain. Cochrane Database Syst Rev 2005; Issue 2: CD005180
2)
Stambaugh JE Jr. Additive analgesia of oral butorphanol/acetaminophen in patients with pain due to metastatic carcinoma. Curr Ther Res 1982; 31: 386-92
臨床疑問3
3)
McNicol E, Strassels SA, Goudas L, et al. NSAIDs or paracetamol, alone or combined with opioids, for cancer pain. Cochrane Database Syst Rev 2005; Issue 2: CD005180
4)
Moertel CG, Ahmann DL, Taylor WF, Schwartau N. Aspirin and pancreatic cancer pain. Gastroenterology 1971; 60: 552-3
5)
Moertel CG, Ahmann DL, Taylor WF, Schwartau N. Relief of pain by oral medications. A controlled evaluation of analgesic combinations. JAMA 1974; 229: 55-9
6)
Stambaugh JE Jr, Drew J. A double-blind pararell evaluation of the efficacy and safety of a single dose of ketoprofen in cancer pain. J Clin Pharmacol 1988; 28(12 Suppl): S34-9
臨床疑問4
7)
McNicol E, Strassels SA, Goudas L, et al. NSAIDs or paracetamol, alone or combined with opioids, for cancer pain. Cochrane Database Syst Rev 2005; Issue 2: CD005180
8)
Saxena A, Andley M, Gnanasekaran N. Comparison of piroxicam and acetylsalicylic acid for pain in head and neck cancers: a double-blind study. Palliat Med 1994; 8: 223-9
9)
Turnbull R, Hills LJ. Naproxen versus aspirin as analgesics in advanced malignant disease. J Palliat Care 1986; 1(2): 25-8
10)
Ventafridda V, Toscani F, Tamburini M, et al. Sodium naproxen versus sodium diclofenac in cancer pain control. Arzneimittelforschung 1990a; 40: 1132-4
11)
Ventafridda V, de Conno F, Panerai AE, et al. Non-steroidal antiinflammatory drugs as the first step in cancer pain therapy: double-blind, within-patient study comparing nine drugs. J Int Med Res 1990b; 18: 21-9
臨床疑問5
12)
NSAIDs潰瘍; 予防. 胃潰瘍ガイドラインの適用と評価に関する研究班 編. EBMに基づく胃潰瘍診療 ガイドライン, 第2版, 東京, じほう, 2007

※本臨床疑問は胃潰瘍診療ガイドライン(2007年)から検討したため、胃潰瘍診療ガイドラインが更新された場合は更新されたガイドラインを参照されたい。

【参考文献】
臨床疑問5
13)
Rostom A, Dube C, Wells G, et al. Prevention of NSAID-induced gastroduodenal ulcers. Cochrane Database Syst Rev 2002(4): CD002296

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